Solid Snake กลับมาอีกครั้งใน Metal Gear Solid 2® Substance ซึ่งเป็นรุ่นสูงสุดของ Metal Gear Solid ® 2: Sons of Liberty พร้อมโหมดเกมใหม่ตัวละครที่ซ่อนอยู่และเนื้อเรื่อง เทคโนโลยีอาวุธลับสุดยอดกำลังถูกเคลื่อนย้ายอย่างลึกลับภายใต้การปกปิดของเรือบรรทุกน้ำมันไปยังสถานที่ที่ไม่รู้จัก ด้วยคลังแสงอาวุธเสบียงและการซ้อมรบแบบล่องหนมันขึ้นอยู่กับ Snake ที่จะแทรกซึมเข้าไปในการขนส่งและรักษาอาวุธทำลายล้างสูงนี้ไว้ไม่ให้ตกไปอยู่ในมือคนผิด!